新型干細胞年輕因子有助骨關節治療

來源: 中國科學報 / 作者: 李惠鈺 / 時間: 2019-04-15
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近日,中科院生物物理所劉光慧研究組聯合北京大學湯富酬研究組、中科院動物所曲靜研究組,首次揭示了 YAP-FOXD1 通路在人干細胞去衰老及骨關節炎基因治療中的作用及分子機制,為延緩人類衰老、防治衰老相關疾病提供了新的潛在靶點。相關研究論文已在 PLoS Biology 在線發表。

細胞衰老和干細胞耗竭作為機體衰老的重要標志,是驅動老年疾病發生發展的重要因素。骨關節炎是一種常見的衰老相關疾病,其發病率隨年齡增長而逐漸增加。伴隨衰老,關節內的多種細胞,如軟骨細胞、滑膜細胞、間充質干細胞均發生細胞衰老及功能退化。其中,間充質干細胞的衰老被認為是骨關節炎發病的重要誘因之一。因此,研究干細胞衰老的機制并尋找應對策略對于骨關節炎的治療具有重大意義。

劉光慧對《中國科學報》表示,Hippo 信號通路在發育和細胞命運決定中發揮重要作用,轉錄共激活因子 YAP 是該通路的核心蛋白。研究人員首先利用 CRISPR/Cas9 基因編輯技術和定向分化技術產生 YAP 特異性敲除的人胚胎干細胞和間充質干細胞。YAP 缺失的人間充質干細胞表現出嚴重的加速衰老表型,提示 YAP 在維持人成體干細胞年輕態中發揮關鍵作用。

通過進一步的研究發現,YAP 的新型靶基因 FOXD1 介導 YAP 缺失引起細胞衰老。YAP 及其目標轉錄因子 TEAD 共同作用于 FOXD1 基因的啟動子區域并激活 FOXD1 轉錄。更為重要的是,復制性衰老、生理性衰老以及病理性衰老的人間充質干細胞均伴隨著 YAP 和 FOXD1 蛋白表達的下調;而過表達 YAP 或 FOXD1 均可有效延緩人間充質干細胞的衰老。

小鼠體內實驗則進一步證明,YAP 或 FOXD1 蛋白的過表達作為骨關節炎基因治療方案的可行性和有效性。以慢病毒載體為基因導入媒介,研究人員將編碼 YAP 或 FOXD1 蛋白的慢病毒注射到患有骨關節炎的小鼠的關節腔內。數周的 YAP 或 FOXD1 基因治療均可顯著降低關節軟骨中衰老細胞的比例,有效抑制關節軟骨退化及關節腔炎癥,從多個方面顯著改善骨關節炎的病理表型。

該研究結果首次確立了 YAP-FOXD1“年輕通路”對于人干細胞去衰老及骨關節炎治療的關鍵性作用。這是繼近期劉光慧團隊發現干細胞 “年輕因子”CBX4 后,骨關節炎基因治療領域的又一次突破。這些研究結果均證明通過基因導入干細胞“年輕化(去衰老)” 因子治療骨關節炎的可行性,為骨關節炎等衰老相關疾病的干預提供全新的解決方案,具有潛在的臨床轉化價值。

相關論文信息:https://doi.org/10.1371/journal.pbio.3000201

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